Ultime Désespoir est une organisation fondée par Junko Enoshima. Elle regroupe des humains fait de désespoir dont leur but est d’apporter la désolation dans le monde entier. Le monde a presque été détruit, connu comme La Tragédie, à cause de cette organisation et afin de protéger ce qui reste du monde, la Fondation du Futur a été créée. Bien que la Fondation du Futur poursuit ses activités pour restaurer le monde, Makoto Naegi  est soupçonné de trahison pour avoir protéger un Remnant of Despair (Fragment de Désespoir). C’est lors de leur délibération que les membres de la Fondation du Futur se retrouvent piégés à l’intérieur de l’endroit où ils étaient réunis par Monokuma, qui exige qu’ils passent le Test Final à leur tour. Un traître se cache parmi eux pour les assassiner un à un. Ainsi Naegi et les membres de la Fondation doivent trouver le meurtrier et l’éliminer.Mais pour pimenter la situation, le bracelet qu’ils portent leur injecte un tranquillisant dans un temps imparti…